KONJENİTAL MİYASTENİK SENDROM VE TREATABOLOM

Treatabolom kavramı, günümüzde literatüre yeni girmekte olan bir terim. Bundan sonra da bu terimle daha fazla karşılaşacağımızı düşündüğüm için bu terimden ve öneminden bahsetmek istiyorum ve bunu bir hastalık modeli üzerinden anlatacağım.

Konjenital miyastenik sendrom; nöromüsküler kavşağın (NMJ) dejenerasyonuna bağlı olarak ortaya çıkan nadir görülen kalıtsal nöromüsküler bir hastalıktır.

İlk kez 1970’lerde keşfedilmiştir.

Nöromüsküler iletim;

-Asetilkolinin sinir terminalinden sinaptik yarığa salınması,

-Asetilkolin reseptörüne (AChR) bağlanması ile iyon kanalının açılması

-Asetilkolinesteraz ile enzimatik olarak parçalanması ve aksiyon potansiyelinin üretilmesi gibi basamaklara aracılık eder.

Arızalı nöromüsküler iletim, tekrarlanan aktivasyon ile NMJ boyunca iletimin bozulmasına bağlı iskelet kasının yorulma güçsüzlüğü olarak ortaya çıkar.

Fenotip, siniri kasla bağlayan bu kavşakta (NMJ) iletimin başarısız olmasından kaynaklanır, böylece gelen bir sinir uyarısı sürekli olarak kas uyarımına ve kasılmasına yol açmaz.

KMS vakalarının çoğu, yaşamın ilk yılında görülürken bazı hastalarda semptomlar yetişkin döneme kadar ortaya çıkmaz.

Fenotipler, büyük ölçüde değişkenlik gösterir ve semptomlar spesifik değildir, bu nedenle KMS tanısı gözden kaçabilir.

Dolayısıyla prevelans ve insidansına ait güvenilir bilgi yoktur.

BELİRTİLERİ;

-Kol ve bacaklarda güçsüzlük,

-Başı dik tutamama,

-Göz kapağı düşmesi,

-Gözlerin bazı yönlere oynamaması,

-Yutma-çiğnemenin yavaş ve zor olması,

-Solunum bozukluğu,

-Hipotoni,

-Kraniyal ve uzuv kaslarının felci,

-Apne gibi…

KMS GENETİĞİ

Yeni nesil dizilemenin (NGS) ortaya çıkmasıyla birlikte, şu anda KMS fenotipine neden olan 30'dan fazla gen biliniyor.

KMS tiplerinin çoğuna ASETİLKOLİN RESEPTÖRÜNÜN kendisindeki kusurlar neden olur.

En yaygın etken genler CHAT, COLQ, RAPSN, DOK7 gibi..

•Bu zincirin herhangi bir parçası üzerinde etkili olan ve salınan asetilkolin miktarında bir azalma

•Asetilkolin reseptörünün bozulması

•Reseptör sayısında azalma

•Asetilkolinin hatalı parçalanması ile sonuçlanan patofizyolojik mekanizmalar KMS'ye yol açabilir.

KALITIM MODELİ

•KMS, sıklıkla otozomal resesif geçiş gösterir.

•Nadiren, otozomal dominant bir kalıtım gösterebilir.

TANI

Genetik tanı, tedavi seçeneğinin seçilmesi ve prognoz açısından önemlidir.

Birçok hastada tanı erişkin dönemde konulmaktadır. Bunun sebebi, KMS’nin; konjenital miyopatiler, nörometabolik hastalıklar, konjenital müsküler distrofi ve spinal müsküler atrofi ile karışabilir olmasıdır.

Elektromiyografi (EMG) ve kas biyopsisi tanının doğru konulmasında yardımcı olabilse de genetik açıdan mutlaka değerlendirilmesi gerekmektedir.

KMS TEDAVİSİ

KMS’de kullanılan farklı ilaç çeşitleri mevcuttur ve bu ilaçların kullanım alanları da alt tipe göre değişir. Bir tip için uygun ilaç, potansiyel olarak başka bir durumu daha da kötüleştirebilir.

TREATABOLOM

Nadir hastalıklar için terapötik seçenekleri doğrudan genotiple ilişkilendiren bir bilgi birikimine ulaşmak klinisyenler için oldukça faydalı olacaktır.

Klinisyenlerin şu anda bilinen 7000'den fazla nadir hastalığın her birinde anında bir literatür taraması yapmaları veya uzman olmaları beklenemez.

Teknolojinin ilerlemesi ve literatürdeki bilgilerinin sonucu olarak artık;

-Tek bir hastalık tek bir ilaç değil

-Hastalığa yol açan farklı varyantlara göre farklı ilaç seçiminin hastalığının tedavisi üzerinde etkin olduğu gösterilmiştir.

Fakat klinisyenlerin kolaylıkla böyle bir bilgiye ulaşabilecekleri herhangi bir veri tabanı günümüzde henüz bulunmamaktadır.

Dolayısıyla; tedavi edilebilir genler/varyantlar ve bunların neden olduğu hastalıklar için ilgili tedavi stratejilerini içeren bir veri tabanı kataloğuna ihtiyaç duyulmaktadır.

Bu tür düzenli olarak güncellenen bir veri tabanına duyulan ihtiyaç, ek klinik deneyime ve yeni gen keşiflerine dayanarak bilgi geliştikçe zaman içinde değişebilen tedavi önerilerinin dinamik doğasıyla daha da artmaktadır.

TREATOBOLOM özet olarak;

•Veri tabanı olarak

•Genler, bu genlerin varyantları ve sebep olduğu hastalıklara ek olarak her bir varyanta özgül teröpatik seçeneklere ulaşılabilmesi,

•Bilgilerin güncellenebilir ve sürdürülebilir küratörlü bir dinamiğinin olması ve

•Klinisyenlere; farklı tedavi seçeneklerine tek bir veri tabanında ulaşabilme gibi imkanlar sağlar.

Bu düşünceler tarafından harekete geçirilen KMS treataboloması;

-KMS ile ilişkili genlerdeki varyantları,

-Genetik veri tabanlarının,

-NGS analiz platformlarının ve

-Gen bazlı karar sistemlerinin hastalık dışı uzman kullanıcılarına kolayca görünür hale getirecektir.

Bu makaledeki çalışma deneysel değil, meta analiz ışığında ortaya çıkan bi çalışmadır. Case report olarak 207 makale incelenmiştir.

RD Connect Genomik analiz sistemi – Teratabolom sayesinde gelecekte buraya yeni bir sekme daha eklenecek. Tedavi edilebilir bir genetik hastalık mı dediğimizde ve bu sekmeye tıkladığımızda varyantına göre uygun ilacı gösterecek.

Sonuç Olarak;

Konjenital miyastenik sendromlar çok nadir ve oldukça heterojendir, bu da ilaçların etkinliğini ve güvenliğini belirlemek için geleneksel klinik çalışmaları zor veya imkansız hale getirir.

Bu veri tabanı, altta yatan genetik defektlerle ilişkili olarak KMS tedavileri hakkındaki güncel bilgileri özetlemektedir.

Dolayısıyla; RD Connect gibi genomik analiz sistemlerinde tanı anında tedavi edilebilir varyantların tanımlanmasını desteklemek için kullanılacak bilgi tabanının temeli oluşturulur.

Treatabolom ile; sadece KMS için değil, tedavi edilebilir diğer genetik nadir hastalıklar için de daha kapsamlı ve kolay ulaşılabilir bir veri tabanı oluşturulması hedeflenebilir.

İlginizi çektiyse makaleye buradan ulaşabilirsiniz;

Kaynak: Lochmüller Lab